Приложение на генетичната терапия за СМА

Click here for a Drug Discovery Compass on Gene Therapy. 

Click here for a summary article from Genzyme on the status of SMA Gene Therapy. 

Какво представлява генната терапия?

Генната терапия е подход за лечение на заболявания, или чрез промяна на експресията на определени гени или чрез коригиране на повредени гени. Генна терапия работи чрез прилагане на ДНК- а от лекарство. Съществуват много различни заболявания, които в момента се разследват като възможност за лечение, чрез генна терапия. Те включват кистозна фиброза, сърдечно-съдови заболявания, СПИН, рак и СMA.1

Ген, който се добавя директно в клетката обикновено не функционира. Вместо това, носител наричан още  вектор са генетично проектирани източници, които могат  да доставят ген, който да работи. Някои вируси често се използват като вектори, тъй като те могат да осигурят нов ген чрез инфектиране на клетката. Вирусите са модифицирани, така че те не могат да причинят заболяване, когато се използва при хора. Вируси, като например аденовируси, се използват за въвеждане на ДНК в клетката. Вектор за генна терапия може да се прилага системно чрез IV или инжектирания директно в специфична тъкан в тялото, когато се приема от отделни клетки, като моторни неврони в случай на СMA.

Каква е ролята на FSMA в проекта?
- През 2010, FSMA преведени $ 100,000 на д-р Брайън Каспар от Националната Детска болница за развитие на генна терапия SMA.
Please click here to read the announcement.
-През 2011 г. д-р Брайън Каспар публикува статия в "Molecular Therapy" на системна доставка на ген в големи видове с финансиране FSMA.
Please click here to read the annoucement.
-През 2012 г., FSMA преведе по сметката на д-р Каспар $ 750.00 за финансиране по откриване на лекарства, за да премине на CNS доставяне на генна терапия за SMA. 
Please click here to read the announcement.
-През 2013 г., NINDS спечели $ 3,752,462 за д-р Каспар в сътрудничество с FSMA да преминете на CNS-насочена генна терапия, за  IND.
Please click here to read the announcement.

Как работи генната терапия при СМА?
В случай на СMA, генна терапия може да бъде приложне по  няколко подхода. Най-вероятният подход ще бъде да замени изгубения SMN1 ген в клетките.

Вторият подход може да бъде да се използват малки парченца генетичен материал, наречени олигонуклеотиди, за да се подобри функционирането на SMN2 гена на резервните копия. А третият подход би могъл да се използва генна терапия, за да достави неврозащитните протеини като растежни фактори на моторните неврони, за да им помогне да се запазят живи и добре функциониращи.

Предизвикателството с генна терапия за SMA е да се намери начин да се достави на генетичен материал в гръбначния мозък. Някои вируси са проучени за способността им за безопасно и ефективно носител на генетичен материал през кръвно мозъчната бариера, където те ще бъдат необходими за лечение на заболявания като SMA. В миналото тези вируси не са можели да преминават през кръвно-мозъчната бариера. Наскоро един наречен AAV9 е бил генериран, като достига моторните неврони много ефективно. Вижте фигурата по-долу за подробности.

Фигура 1 .

 Генната терапия за мишки със спинална мускулна атрофия ( SMA ) . SMA мишки ( нулеви за миши МНС ген и хомозиготно за варианти на човешките трансгени МНС ) се раждат с нормални моторни неврони на комплемента . Въпреки това, моторните неврони претърпяват бързо изтощение , вероятно в резултат на синаптичната недостатъчност и денервация с придружител мускулна атрофия. Мишките стават пропилени и се поддават на две седмици на възраст (вляво) , аналогични с нетретирана лека форма на човешки тип I SMA . Инжектиране на scAAV9 - МНС в лицева вена на еднодневни SMA НПП резултати в МНС израз в ~ 40% от моторните неврони , нормализиране на синаптичната електрофизиология и удължаване на продължителността на живота до повече от  250 дни , макар и на половината от размера на незасегнати мишки (вдясно) . Пълните резултати , публикувани в Foust , K.D. и др . Nat . Biotechnol . 28 , 271-274 (2010 ) . Този резултат се повтаря от няколко лаборатории по света, включително в Genzyme Corporation, в лабораторията на д-р Мартин Баркатс и лабораторията на д-р Mимоум Азоус . Фигура препечатани с разрешение от Mасимиляни Публишър Ltd: Nature Biotechnology, Mackenzie A., Генетична терапия за спинална мускулна атрофия. Том 28 : 236-7 . Copyright 2010 .

Какво ще се предприеме и каква ще бъде генетичната терапия при хората?
В момента няма продукти, одобрени от FDA за генна терапия в Съединените щати. Генна терапия с продукти все още се проучват, за да се оцени тяхната безопасност и ефикасност при широк спектър от заболявания. Основното предизвикателство при разработването на подходи за генна терапия за всички болести е, как ефективно и безопасно да се осъществи доставянето на генетичен материал в човек.

Какво е текущото състояние за развитие на Генетична Терапия за СMA?
След 2011 предварително предварително IND среща д-р Брайън Каспар съобщава следното :

" Ние проведохме първата си конференция с Администрацията по храните и лекарствата по отношение на нашата генна доставка програма за спинална мускулна атрофия на четвъртък, 24 Февруари 2011 в това, което се нарича предварително предварително IND ( Инвестиционно Ново Лекарствено Заявление ) . За тази покана , ние представихме уместна информация на FDA във връзка със състоянието на нашите проучвания към днешна дата, което включва предварително клиничната ефикасност и предварителни данни за безопасност . Бяхме впечатлени със задълбочена, внимателна и експертна проверка , която получихме от агенцията , в което FDA е положителна по отношение на нашата програма , за предоставяне на насоки за преместване нашия транслационни програми напред. Важно е да се отбележи , че тези дискусии са били неофициални и необвързващи , но със сигурност е предвидено положителна посока за нас, за да се премине към изследвания върху хора . Въз основа на нашия конферентен разговор и преглед , ние планираме да изпълняваме някои допълнителни дозировки и да осъществим безопасност при  проучвания, които ще помогнат за насочване на изследванията , които ще бъдат необходими за нашата официална молба . Това беше важна стъпка в нашата програма и ние сме развълнувани да продължим да поддържаме програмата за генна доставка напред в клиниката . "

След среща на 2012 RAC комисия:

През декември 2012 г., екипът на Каспар в Националната Детска болница представиха своята програма към рекомбинантен Консултативния комитет на NIH (RAC).  Одобри бебе подходящо за системна експериментална генетична терапия с AAV9-МНС  за СMA. FDA  даде своето одобрение, което се изисква, за да започнете всяко клинично изпитване. В САЩ, ще се търсят през 2013 г още доброволци.. През следващите месеци, екипът ще представи IND към FDA за окончателно одобрение, за да започне клинични опити с хора. Финансирането на FSMA помага  тази програма да се приложи  при  по-големи и по-възрастни пациенти със СMA.

През 2013 г. FDA одобри подаването IND да започне пробна фаза I при кърмачета СMA:

След подаването на заявление пред комисията Инвестиция в Нови Лекарства, на FDA е дадено одобрението  за лекари-учени от Националната Детската болница, за да започне фаза I клинично проучване на системен AAV9 доставяща човешки МНС ген. Проучването се очаква да започне в началото на 2014 г. и ще бъде ограничено за пациенти Тип I СMA, на възраст до 9 месеца. 

 Click here to read about the trial. 

Please click here to read more about the clinical trial process. 

1 Source: Сайтът на Американската Асоциация за генна терапия http://www.asgt.org/about_gene_therapy/defined.php